Network-based prediction of drug combinations
存在6中可能的drug-drug-disease的情况。我们发现其中只有一种情况和therapeutic effects相关：如果两个drug都hit diease module，但同时都被disease给分隔开啦。这个发现是的我们能够确定和颜值antihypertensive combinations，提供一个generic powerful network来确定drug combination。
这里研究drug-target和disease-protein在PPI上的关系。最终结合network提出了一个新的设计。
Results
Network-based proximity measure of drug-drug relationships
Proximity between drug (X) and disease (Y) is calculated by the z-score $$z=\frac{d - \mu}{\sigma}$$，而其中的d是X到Y的shortest path。
$$d(X,Y) = \frac{1}{|Y|} \sum{y \in Y} min{x \in X} d(x,y)$$
而z-score就通过将observed distance和reference distance distribution比较得到。当reference distribution是Gaussian当时候，z-score is applicable。这里我们有一个假设：通过挖掘network-based 中 drug 和 targets 之间的 relationship，还有disease module中的proteins，可以帮助确定drug combination机制。
我们用了243,603个PPI，将5个数据源的16,677个protein进行merge（Supplementary data 1）。1978个FDA approved drugs，每一个至少有两个report drug-target binding affinity profiles，从6个数据源中进行merge（Supplementary data 2）。为了能够描述两个drug和disease module之间的关系，我们用了一个network-based proximity measure between drugs。
理论上我们可以使用z-score来解决这个认为。但是，相比于很大的disease module，平均每一个drug能发生的DTI很少，因此这里并不会产生一个高斯分布。而且，我们也发现，对于随机的drug pair，z-score并不能区分FDA approved pairwise combiation或者clinically reported adverse drug interactions。因此我们不考虑使用采样/randomization，而是直接定义drug-target module proximity，通过最近引入的separation measure：
$$S{AB} = \langle d{AB} \rangle - \frac{\langle d{AA} \rangle + \langle d{BB} \rangle}{2}$$
$$\langle d{AA} \rangle$$drug A中的protein module 平均最短路径，其余两个类似。当$$S{AB} < 0$$，就意味着这两个高度重合/贴近，而当$$S_{AB} \ge 0$$，这两个就相对比较separated。
一个empirical的发现是，这个数值$$S{AB}$$和很多biological信息都相关。也就是说每一个drug-target module可以作为很好的well-defined network特征。而这个z-score反而并没有透露太多的信息。我们也把network proximity和另外5个network-based measures （1）separation （2）closet （3）shortest （4） kernel （5）centre。根据681个 FDA-approved和实验颜值的pairwise drug combination，我们发现他们的$$S{AB}$$都比较低，而这个separation-based measure比其他四个传统的都要好。
Network configurations of drug-drug-disease combinations
这里就根据drug-drug-disease 的protein zone/module，分为了6种情况来讨论。
为了探究到底是哪一种情况有更高的clinical efficacy，我们侧重在hypertension和cancer上，这两个在FDA药物上，都有很多的drug combination 样例。第一个发现是，如果drug combination要有therapeutic效果，他们两个单独都必须对这个disease有效。
第二个发现是Overlapping Exposure。当drug-target相互之间都有overlap，并且和disease module有overlap，那么就没有明显当drug combination效果。不过它并没有明显当adverse effect/负面效果。
第三个发现是，drug pair只有在complementary exposure关系当时候，才会对disease module体现出来明显的combination作用。
Network-based uncovering of hypertensive drug combinations
基于complementary exposure，我们使用network-based prediction of new drug combinations，且使用hypertension data作为validation set（supplemenray data 3）。
Discussion
drug pair with Complementary Exposure 要么有therapeutic effect，要么有adverse effect。
Method
构造数据集的一些细节。
还有如何得到其他的一些measure方法。
Appendix
问题
- In this study, we quantify the relationship between drug targets and disease proteins ... drug-target和drug-protein有什么细微的区别？
- disease module，指的是和disease相连的protein组成的一个区域？
- （不是问题，只是确认）这里的PPI包含了CTD数据库
- （不是问题，只是确认）complementary exposure，这个结论有多robust？
- 感觉这整个流程并非learning-based？